Fue un artista y creador todoterreno que supo hacer de todo en el universo artístico de Hollywood: actuó, cantó, produjo, dirigió, y escribió, sin embargo, fue en la comedia donde triunfó y se lo consideró el comediante más original y popular entre la década del cuarenta y el cincuenta del siglo pasado.
Cultivó un subgénero de la comedia que se denominó como slapstick, que consistía en el desarrollo de acciones cargadas de violencia y exageración pero que no producían daño alguno, y que tuvo representantes emblemáticos como él, Charles Chaplin, Buster Keaton, Laurel and hardy, y Los tres Chiflados
Era oriundo de Nueva Jersey, donde nació en el año 1926.
Desde temprana edad empezó a actuar animado por un padre presentador de teatro y una madre pianista.
Durante una década (1946-1956) conformó una exitosa y prolífica sociedad artística con el cómico Dean Martin que generaría una saga de películas que fueron famosas y aclamadas por el público de todo el mundo, más presentaciones en teatro, y un show de televisión (The Martin and Lewis Show) muy exitosos
El éxito de la dupla radicaba en la absoluta diferencia marcada entre los personajes que encarnaban, Dean de galán serio, mientras que él dominaba a la perfección el rol de hombre torpe, bastante payaso, y poco agraciado físicamente.
En 1956, sin que mediasen discusiones pero sí algo de hartazgo y egos personales, la dupla se disolvió y cada uno siguió su carrera en solitario, con mucho éxito también, y se reunieron esporádicamente para alguna gala benéfica, o para festejar un aniversario, animados por su amigo en común Frank Sinatra
A lo largo de toda su vida desarrolló una intensa campaña a favor de la difusión de la distrofia muscular.
Estuvo casado dos veces, con la cantante Patti Palmer, entre 1944 y 1980, y luego con la bailarina Sandee, entre 1983 y 2017, año en que el cómico falleció en el estado de Nevada a los 91 años
Con la primera tuvo seis hijos, uno de ellos adoptado, y con la segunda una hija que adoptaron.
Cuando falleció sorprendió la noticia que a través de un testamento que redactó unos antes de morir decidió dejarle todos sus bienes a su segunda esposa y la hija adoptiva de ambos que además se desempeñó como su manager, y excluyó de su herencia a todos los hijos de su primer matrimonio
No trascendió en concreto una razón, solo se sabe que tras divorciarse de su primera esposa entablaron una dura batalla legal por la división de bienes y que con ninguno de los hijos que tuvo con esta se hablaba desde mucho tiempo antes de fallecer.